吡啶類化合物的還原產(chǎn)物都是重要的藥物中間體，廣泛用于制備局部麻醉藥、止痛藥、殺菌劑等，同時也是重要的化工原料。目前，制備哌啶衍生物的還原產(chǎn)物主要采用催化加氫的方式來實現(xiàn)。

吡啶類化合物的催化加氫過程通常都是在反應(yīng)釜中進(jìn)行的。相對于烯、醛等化合物，它們的加氫反應(yīng)要困難得多，并且反應(yīng)選擇性較差，易于生成副產(chǎn)物。同其它含氮雜環(huán)化合物一樣，由于吡啶的加氫產(chǎn)物哌啶與金屬催化劑具有較強的配位作用，使得產(chǎn)物難以快速脫附，導(dǎo)致金屬催化劑中毒而快速失活。芳環(huán)氫化主要分為均相催化加氫和非均相催化加氫，具有高活性的均相催化劑并不多見，并且這些均相催化劑不太穩(wěn)定，難以從反應(yīng)產(chǎn)物中分離出去，也不容易回收使用。目前常用的催化劑是雷尼鎳催化劑，盡管它的價格相對便宜，但它的安全性較差，對反應(yīng)條件的要求比較苛刻，需要在高溫、高壓下進(jìn)行反應(yīng)。

H-FLOW全自動加氫反應(yīng)儀是基于流動化學(xué)加氫技術(shù)和微反應(yīng)器技術(shù)而開發(fā)設(shè)計的，能夠完美解決常規(guī)工藝遇到的問題。它的傳質(zhì)系數(shù)是傳統(tǒng)反應(yīng)釜的上百倍，大大縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率。催化劑可以裝填在反應(yīng)柱內(nèi)，原料流過催化劑后即反應(yīng)*，相對溫和的反應(yīng)條件延長了催化劑的使用壽命，減少了催化劑的更換，操作更加簡便，過程更加安全。H-FLOW是實現(xiàn)吡啶類化合物還原反應(yīng)工藝更為綠色、高效、安全的新設(shè)備。

反應(yīng)案例1-吡啶類化合物的連續(xù)化加氫反應(yīng)

吡啶類化合物在加氫反應(yīng)中通常采用間歇式反應(yīng)方式，由于吡啶環(huán)的芳香特性，這類化合物往往需要較高的H₂壓力，同時還需要提高溫度和延長反應(yīng)時間。研究者以吡啶-2-甲酸加氫生成2-哌啶甲酸為例，將間歇式反應(yīng)條件與在微反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)化加氫的反應(yīng)條件進(jìn)行比較。

在間歇式反應(yīng)中，研究者們選用乙醇作溶劑，H₂壓力25 bar，125℃下連續(xù)攪拌1 h才可以轉(zhuǎn)化完，有時甚至需要微波進(jìn)行輔助反應(yīng)。由于微反應(yīng)器具有較高的傳質(zhì)效率，反應(yīng)時間大大縮短，反應(yīng)條件變得更加溫和。如圖（a）所示，研究者選用水做溶劑，Pd/C做催化劑，反應(yīng)物濃度0.1 M，液體流速0.5 mL/min，氫氣壓力1 bar，80℃下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)到97%，與間歇式反應(yīng)方式相比，它是一種更加高效安全的方式。

圖（a）吡啶-2-甲酸在微反應(yīng)器內(nèi)的連續(xù)化加氫反應(yīng)

微反應(yīng)器內(nèi)發(fā)生的反應(yīng)還具有通用性。如表（1）所示，研究者使用微反應(yīng)器對一系列吡啶類化合物進(jìn)行了連續(xù)化加氫反應(yīng)。他們選用醋酸做溶劑，因為質(zhì)子化作用不僅能促進(jìn)吡啶進(jìn)行加氫反應(yīng)，而且還抑制了產(chǎn)物對催化劑的毒害。原料濃度為0.05 M，液體流速0.5 mL/min，H₂壓力為30-90 bar，反應(yīng)溫度為60-80℃，嘗試了Pd，Pt，Rh這幾種不同的金屬催化劑。研究者發(fā)現(xiàn)在微反應(yīng)器內(nèi)選取合適的反應(yīng)條件后，它們的轉(zhuǎn)化率都在99%以上。與間歇式反應(yīng)方式相比，它能夠?qū)崿F(xiàn)反應(yīng)條件的快速篩選，操作簡單，大大減少了時間成本。不需要較強的反應(yīng)條件就能獲得較高的轉(zhuǎn)化率，說明使用微反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)具有本質(zhì)的安全性。

表（1）吡啶類化合物在微反應(yīng)器內(nèi)的連續(xù)化加氫反應(yīng)

反應(yīng)案例2-常用中間體4-苯基哌啶的連續(xù)化加氫反應(yīng)

4-苯基吡啶（4PhPy）及其衍生物是重要的有機(jī)合成中間體。如圖（b）所示，4-苯基吡啶加氫會生成兩種主要產(chǎn)物，分別是4-苯基哌啶（4PhPip）和4-環(huán)己基吡啶（4CyPy），他們會進(jìn)一步加氫生成4-環(huán)己基哌啶（4CyPip）。因為這個反應(yīng)較難發(fā)生，且反應(yīng)產(chǎn)物較多，所以我們要選取合適的反應(yīng)方式，要把控反應(yīng)路徑的選擇。

圖（b）4-苯基吡啶的催化加氫反應(yīng)路徑

研究者比較了間歇式反應(yīng)方式和在微反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)。如表（2）所示，首先在反應(yīng)釜中進(jìn)行篩選，選用乙酸乙酯作溶劑，原料濃度0.5 M，反應(yīng)溫度80℃，H₂壓力30 bar，催化劑選用5 wt%的Rh，Pd，Ru，Pt這幾種不同的金屬。從表中看到，它們都需要長時間的反應(yīng)，甚至達(dá)到了幾十個小時。它們的轉(zhuǎn)化率較低，都沒有超過50%。目標(biāo)產(chǎn)物4-苯基哌啶的選擇性良好，但仍然有10%以上的其它副產(chǎn)物。

表（2）4-苯基吡啶在反應(yīng)釜中的加氫反應(yīng)

為了使4-苯基吡啶的加氫工藝順利進(jìn)行，研究者選擇在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。他們使用乙酸乙酯作溶劑，原料濃度0.1 M，液體流速0.5 mL/min，反應(yīng)溫度110℃，H₂壓力30 bar，氣體流速26 mL/min，10 wt%的Pd/C作催化劑進(jìn)行反應(yīng)，終4-苯基吡啶的轉(zhuǎn)化率達(dá)到92%，4-苯基哌啶的選擇性達(dá)到93%。

在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行的反應(yīng)都具有較高的傳質(zhì)效率，反應(yīng)液從系統(tǒng)入口到出口，整個過程不超過10 min，大大縮短了反應(yīng)時間。如圖（c）所示，研究者又進(jìn)行了長時間不間斷的反應(yīng)。連續(xù)運行120 min后，4-苯基吡啶的轉(zhuǎn)化率在前60 min內(nèi)下降了7%，然后在接下來時間內(nèi)轉(zhuǎn)化率保持不變，目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性從93%少量增加到95%。由于在微反應(yīng)器內(nèi)采用的是平推流反應(yīng)模式，產(chǎn)物能夠快速的脫附并與催化劑分開，減少了吡啶和芳香族化合物對催化劑的毒害作用。

圖（c）4-苯基吡啶在微反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)反應(yīng)120 min的加氫反應(yīng)

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實驗總結(jié)

H-FLOW全自動加氫反應(yīng)儀是更加智能便捷的微反應(yīng)器系統(tǒng)，它能夠使加氫反應(yīng)更加安全、穩(wěn)定。H-FLOW適用于各種吡啶類化合物的連續(xù)化加氫反應(yīng)，我們將催化劑固定在反應(yīng)柱內(nèi)，可以快速地篩選條件，產(chǎn)物能夠迅速的脫附，避免了對催化劑的毒害作用，減少了催化劑的更換和分離操作。它具有較高的傳質(zhì)效率，與間歇式反應(yīng)器相比，它的反應(yīng)條件更加溫和，反應(yīng)時間大大縮減，操作更加簡單也更加安全。是實現(xiàn)吡啶類化合物還原反應(yīng)工藝更為綠色、高效、安全的新設(shè)備。